Микробиота: описание растения, сорта, перекрестнопарная

Микробиота (также микрофлора; устаревшее, так как с точки зрения современной систематики бактерии и грибы не относятся к растительному царству) — совокупность микроорганизмов, населяющих определенную среду (почву, воздух, кишечник человека).

Поскольку разделение видов-представителей микробиоты для анализа зачастую представляет значительные трудности, их геномы могут секвенировать (прочитать) вместе и разделять уже методами биоинформатики. Совокупность геномов представителей одной микробиоты называют микробиомом.

Микробиота человека — микроорганизмы, обитающие на поверхности и внутри его организма (на коже, в кишечнике и др.) и определяющие многие аспекты его здоровья. Микробиота помогает защищаться от патогенных микроорганизмов, участвует в обмене желчных кислот, синтезе витаминов, ферментов и аминокислот. Человек рождается почти стерильным, но получает ее от родителей при родах, дальнейших контактах, грудном вскармливании, а также из окружающей среды.

Неправильный баланс видов кишечной микробиоты (дисбактериоз) сам по себе не является болезнью, но может привести к проблемам с лишним весом, нехватке некоторых питательных веществ, острым и хроническим заболеваниям, таким как колит и язвенная болезнь Крона. Антибиотики могут уничтожить часть микробиоты, провоцируя вышеперечисленные проблемы. В таких случаях рекомендуется поддержка собственной микробиоты или даже фекальная трансплантация.

Для человека самой многочисленной из групп бактерий, представляющих его микробиоту и сдерживающих патогенные организмы, являются молочнокислые бактерии. Для поддержки этой группы бактерий полезно употреблять гемицеллюлозу, пектин и другие пищевые волокна, молочнокислые продукты, содержащие молочную кислоту.

Изображение: OpenClipart-Vectors/Pixabay

Источник: https://indicator.ru/label/mikrobiota

Рассеянный склероз (РС) — хроническое демиелинизирующее и нейродегенеративное заболевание ЦНС с аутоиммунным механизмом развития [1]. Этиология Р.С. до конца не уточнена. Полагают, что РС является мультифакторным заболеванием, в развитии которого определенную роль играют генетическая предрасположенность, инфекционные агенты (прежде всего вирусы), воздействие психоэмоционального стресса, недостаточность витамина D и курение [2—9]. В последнее время особое внимание среди этиологических факторов заболевания привлекает изменение кишечной микробиоты организма [10].

Кишечная микробиота человека представляет собой сообщества микроорганизмов, населяющих поверхность и полости его тела. Согласно последним данным, в организме взрослого человека находится примерно 100 триллионов бактерий и более квадриллиона вирусов, что во много раз превышает собственное количество клеток организма [11—13]. Микробиота человека индивидуальна и рассматривается как генетически обусловленный признак, различающийся и на видовом, и на штаммовом уровнях [14]. Состав и численность кишечной микробиоты во многом зависят от отдела пищеварительного тракта. Так, в желудке видовой состав представлен преимущественно бактериями родов Lactobacillus, Stomatococcus, Sarcina, тогда как в двенадцатиперстной кишке он главным образом состоит из лактобактерий, бифидобактерий, бактероидов, энтерококков, дрожжеподобных грибов. Микробиота толстого кишечника составляет 60% всей микробиоты организма и представлена более чем 1000 видов бактерий [15, 16]. Кроме различий, связанных с локализацией в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), существуют значительные различия в составе между микробиотой просвета кишечника и микробиотой, обитающей на слизистой оболочке кишки. На особенности кишечной микробиоты могут оказывать влияние такие факторы, как возраст, пол, раса, диета, заболевания ЖКТ, лекарственные препараты (особенно антибиотики), стресс и курение [17, 18].

Исследования последних лет показали, что кишечная микробиота посредством вегетативной нервной системы, многочисленных микробных соединений, нейрометаболитов, сигнальных молекул, нейротрансмиттеров может оказывать существенное влияние на функционирование ЦНС, в связи с чем была предложена модель кишечно-мозговой оси, предполагающей взаиморегуляцию между ЦНС и кишечной микробиотой [19—21]. Показано, что изменение кишечной микробиоты может влиять не только на такие процессы, как миелинизация, нейрогенез и активация микроглии, но и на нейропсихологические функции (поведение, настроение, познание) [22]. Так, у пациентов с депрессией обнаружено увеличение Eggerthellab Holdemania, Gelria, Turicibacter, Paraprevotella, Anaerofilm и снижение Bifidobacterium, Lactobacillus, Prevotella и Dialister, тогда как введение пробиотического коктейля, включающего штаммы Lactobacillus rhamnosus и L. helveticus, снижает выраженность депрессии и тревожного поведения у животных [23, 24]. Схожие данные получены и в отношении различных штаммов рода Bifidobacterium, лечение которыми ослабляло депрессию, демонстрируя увеличение активности во время принудительного тестирования (плавание у грызунов). Аналогичный эффект наблюдался и при лечении штаммами Bifidobacterium longum и B. breve [24]. Установлено влияние кишечной микробиоты и на когнитивные функции [25—27], что может быть связано с изменением уровня нейротрофических факторов. Так, пероральное введение противомикробных препаратов беспатогенным грызунам вместе с изменением кишечной микробиоты приводит к повышению уровня нейротрофического фактора мозга (Brain-derived Neurotropic Factor — BDNF) в гиппокампе [28].

Таким образом, влияние кишечной микробиоты на функционирование ЦНС подтверждено многочисленными данными. В то же время механизмы этой взаимосвязи не вполне ясны. Полагают, что ключевое значение в этом взаимодействии может принадлежать влиянию кишечной микробиоты на иммунную и нервную систему через опосредованные нейроиммунные механизмы, такие как нейротрансмиттерные системы.

Известно, что лимфоидная ткань кишечника, включающая в себя как организованные структуры (пейеровы бляшки, аппендикс, лимфатические узлы), так и отдельные клеточные элементы иммунной системы, является одной из наиболее значимых составляющих иммунитета. Существуют многочисленные данные о влиянии микробиома на клетки врожденной и адаптивной иммунной системы [29—34]. Было показано влияние E. coli Schaedler, Morganella morganii и Bacillus subtilis на дендритные клетки. Было установлено, что Escherichia coli Schaedler может являться мощным индуктором воспаления, усиливая продукцию дендритными клетками таких цитокинов, как фактор некроза опухоли α (ФНО-α), ИЛ-12, ИЛ-1-β и ИЛ-6 и ИЛ-23, которые необходимы как для ранней, так и для поздней стадии развития аутореактивных Th17-клеток. Было также установлено, что E. coli Schaedler повышает уровень экспрессии молекулы CD40 на дендритных клетках. Схожий эффект наблюдался для M. morgani, тогда как B. subtilis, напротив, ингибировала этот эффект [29]. В свою очередь дендритным клеткам может принадлежать ключевое значение в поддержании гомеостаза кишечника. Известно, что разные бактериальные компоненты могут распознаваться Toll-подобными рецепторами дендритных клеток и вызывать их созревание, стимулировать продукцию как про- так и противовоспалительных цитокинов. В настоящее время получено много данных о наличии нескольких субпопуляций дендритных клеток кишечника, которые способны инициировать аутоагрессивный Th17-зависимый иммунный ответ или направлять дифференцировку Т-клеток в сторону Treg-клеток и таким образом участвовать в поддержании иммунологической толерантности [29—31].

Установлено влияние микробиома и непосредственно на Treg-клетки. Так, по результатам исследования K. Atarashi и соавт. [32] было выявлено, что содержание Treg в кишечнике в несколько раз выше, чем других органах. Было также установлено, что у мышей, выросших в стерильной среде, или у мышей после лечения антибиотиками уменьшается количество циркулирующих Treg-клеток, а также их противовоспалительная активность, выражающаяся в уменьшении продукции противовоспалительных цитокинов, особенно ИЛ-10. В то же время колонизация таких мышей специфической микробиотой, в частности клостридиями, повышала количество циркулирующих Treg-клеток, а также их функциональную активность [33]. Полагают, что модуляция Treg-клеток может являться одним из основных механизмов действия пробиотиков [34].

Сходные с изложенными выше данные получены I. Ivanov и соавт. [33] при исследовании у таких мышей и Th17-клеток. Было показано снижение процента циркулирющих Th17-клеток у стерильных мышей, тогда как колонизация этих мышей микробиотой от беспатогенных мышей приводила к развитию Th17-клеток. В этом же исследовании было установлено, что Th17-клетки в большом количестве содержатся в lamina propria тонкого кишечника. Дальнейшие эксперименты с проведением антибиотикотерапии показали ингибирующий эффект антибиотиков на Th17-клетки. Известно, что наряду с участием в аутоиммунных процессах Th17-клетки являются важным компонентом иммунной системы в защите от бактериальных и грибковых патогенов [36]. Таким образом, Th17-клетки, так же как и Treg-клетки, с одной стороны, имеют важное значение для функционирования кишечной микробиоты, с другой — играют существенную роль в развитии иммуноопосредованных заболеваний (развитие аутоиммунного воспаления для Th7-клеток и поддержание иммунологической толерантности для Treg-клеток). Интересно, что у стерильных мышей одновременно снижено содержание как Treg-клеток, так и Th17-клеток, что может объясняться тем, что на ранних стадиях эти субпопуляции развиваются из одних и тех же предшественников и при участии общих факторов дифференцировки (ИЛ-6 и трансформирующий ростовой фактор-β). Показано также влияние кишечной микробиоты и на развитие Th1- Th2-клеток, гуморального иммунного ответа [37, 38].

Полученные на протяжении последних 10 лет экспериментальные данные указывают на тесное взаимодействие между иммунной системой и микробиотой кишечника. Установлено влияние кишечной микробиоты на развитие иммунной системы, особенности функционирования [39]. Дополнительным подтверждением участия микробиома в иммунорегуляции является влияние кишечной микробиоты на развитие различных иммуноопосредованных заболеваний, включая ревматоидный артрит, псориаз, синдром Шегрена, РС [40].

Взаиморегуляция микробиома и ЦНС также может быть опосредована изменением активности ключевых нейротрансмиттерных систем под влиянием кишечной микробиоты [41]. В настоящее время биогенные амины, имеющие рецепторы на клетках как нервной, так и иммунной системы, рассматриваются ключевыми медиаторами нейроиммунного взаимодействия, в том числе и при Р.С. Установлено прямое участие серотонина, дофамина и нораденалина не только в развитии нейропсихологических нарушений при РС, но в иммунопатогенезе заболевания [2, 42, 43]. В то же время биогенные амины являются главными регуляторами кишечной секреции и моторики, тогда как сама кишечная микробиота может влиять не только на синтез нейротрансмиттеров путем воздействия на уровни метаболитов, необходимых для их продукции, но и самостоятельно синтезировать их [44—49]. Так, показано, что Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. продуцируют ГАМК; Escherichia spp., Bacillus spp. и Saccharomyces spp. — норадреналин; Candida spp., Streptococcus spp., Escherichia spp. и Enterococcus spp. — серотонин; Bacillus spp. — дофамин; Lactobacillus spp. — ацетилхолин [50].

Среди нейромедиаторов, способных регулировать взаимодействие кишечник—головной мозг, наибольшее внимание привлекает серотонин. Установлено, что более 90% всего серотонина в организме человека вырабатывается именно в кишечнике, где экспрессируется более 10 разных типов серотониновых рецепторов. При этом кишечная микробиота способна влиять на этот процесс и таким образом участвовать в регуляции обмена серотонина [51, 52]. Серотонин синтезируется в различных симбиотических и паразитических микроорганизмах животных и человека (Rhodospirillum rubrum, B. subtilis, S. aureus) [41, 52, 53]. Он ускоряет рост некоторых бактерий, в частности симбиотического штамма E. сoli, а также S. cerevisiae, которые могут быть использованы в качестве протекторов кишечника от патогенной микробиоты [41, 54]. В то же время стерильные животные обладают сниженным уровнем серотонина в толстом кишечнике и плазме крови по сравнению с контрольными животными (например, беспатогенные мыши), тогда как колонизация кишечника таких животных бактериями нормальных животных, в частности спорообразующими штаммами, полностью восстанавливает сниженные уровни серотонина, что указывает на важную роль микробиоты в стимуляции серотонинового биосинтеза. Также установлено, что применение антибиотикотерапии снижает уровень серотонина в плазме крови и кишечнике, в то время как пероральный прием B. infantis приводит к увеличению уровней предшественника серотонина — триптофана в плазме крыс [51, 55].

Кроме того, было показано влияние кишечной микробиоты и на серотонинергическую систему ЦНС [55—58]. Так, у безмикробных мышей-самцов наблюдается выраженное увеличение концентрации серотонина в гиппокампе [55]. Применение препаратов, модулирующих серотониновую передачу, например антидепрессантов группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), также способно влиять на кишечную микрофлору, в частности ингибировать рост некоторых бактерий (в основном грамположительных) [52]. Вероятно, в связи с этим СИОЗС могут быть эффективны в отношении терапии синдрома раздраженного кишечника и других гастроинтестинальных расстройств, связанных в том числе с нарушением состава кишечной микробиоты [59].

Таким образом, обмен серотонина и кишечная микробиота оказывают существенное взаимное влияние. Однако механизмы этого взаимодействия остаются не ясными. Возможно, влияние кишечной микробиоты на продукцию серотонина опосредовано короткоцепочечными жирными кислотами (short chain fatty acids — SCFA), например, пропионовая, масляная кислоты, которые с одной стороны, являются продуктом метаболизма различных бактерии, с другой — способны увеличивать экспрессию триптофангидроксилазы, одного из ключевых ферментов биосинтеза серотонина [60]. В то же время этот вопрос нуждается в уточнении.

Дофамин, норадреналин и адреналин (а также их предшественники), являющиеся важнейшими нейромедиаторами и входящие в группу катехоламинов, также могут синтезироваться кишечной микрофлорой. С одной стороны, известно, что катехоламины в кишечнике разрушаются кишечной моноаминоксидазой (МАО), предохраняющей организм от влияния чужеродных биологически активных моноаминов [61]. С другой стороны, бактерии, помимо самих катехоламинов, синтезируют также и их предшественники, в частности диоксифенилаланин (ДОФА), который не подвержен действию МАО, но способен проникать в кровоток и далее проходить через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, катехоламины, синтезированные кишечной микробиотой, до своего разрушения могут воздействовать на недавно обнаруженные специфические рецепторы кишечных энтерохромафинных клеток с последующей передачей серотонинергических афферентных импульсов. Таким образом, энтерохромафинные клетки могут играть роль хемосенсоров желудочно-кишечного содержимого. В случае катехоламинов показано, что на поверхности энтерохромафинных клеток содержатся α2A-адренорецепторы, реагирующие на эфферентную катехоламиновую импульсацию. Сигнальные пути этих рецепторов ассоциированы с афферентной серотониновой передачей посредством 5-HT3-рецепторов [62].

Некоторые бактерии, в частности B. animalis, способны ингибировать МАО [63, 64]. Если этот эффект справедлив и для кишечной формы МАО, то данный феномен также может играть роль в реализации эффекта катехоламинов, синтезированных микробиотой, на организм хозяина. Таким образом, представляет интерес изучение двустороннего взаимодействия катехоламинов и кишечной микробиоты.

Катехоламины в свою очередь могут напрямую стимулировать рост различных патогенных, оппортунистических и сапротрофных бактерий, включая Yersinia enterocolitica, E. coli, Helicobacter pylori и др. [65]. Катехоламины также хелируют ионы железа, связанные с белками сыворотки (трансферрин и др.), переводя его в доступную для утилизации микробными клетками форму, что дополнительно стимулирует рост микроорганизмов [66].

Дофамин в концентрации 0,5—2 мкМ обнаруживается в биомассе разных тестированных прокариотических организмов [67]. В заквасочных культурах лактобацилл также выявлена продукция катехоламинов. Так, дофамин синтезируют штаммы L. helveticus NK-1 и L. delbrueckii ssp. bulgaricus. Практически все штаммы образовывают достаточно высокие концентрации норадреналина. Предшественник катехоламинов, ДОФА, в микромолярных концентрациях обнаружен как в клетках, так и в культуральной жидкости кишечных палочек и лактобацилл [65, 52, 68].

Как уже было отмечено, бактерии не только способны секретировать катехоламины, но и обладают рецепторным аппаратом для. Бактериальные рецепторы типа QseC у E. coli функционально аналогичны (несмотря на структурные отличия) α-адренергическим рецепторам эукариот, так как их взаимодействие с норадреналином и адреналином в основном блокируется α-адреноблокаторами (например, фентоламином), но не β-адреноблокаторами пропранолом и лабеталолом (E. coli O157: H7, Salmonella enterica, Ye. enterocolitica) [69, 70]. Дофамин также утрачивает свое действие (стимуляция роста на среде с сывороткой) на указанные бактерии в том случае, если наряду с ним добавляют хлорпромазин, избирательно блокирующий D2-дофаминовые рецепторы. Эффект дофамина по-прежнему наблюдается при добавлении специфического блокатора рецепторов D1-типа, а также галоперидола, который неизбирательно блокирует оба типа рецепторов к дофамину в эукариотических организмах [70]. Тот факт, что дофамин и норадреналин требуют разных рецепторных антагонистов для подавления своих эффектов, может указывать на то, что они связываются с разными рецепторными участками на бактериальных клетках. Это предположение соответствует и данным о различии в действии этих двух катехоламинов на рост микроорганизмов и формирование ими микроколоний [71].

Воспринимающие катехоламины рецепторные системы микрофлоры ЖКТ могут выполнять две различные функции: 1) опосредовать взаимодействие микроорганизмов между собой, так как бактерии могут синтезировать норадреналин и дофамин и выделять их в среду (например, патогенные штаммы E. coli могут воспринимать стимулирующие рост, вирулентность и формирование биопленок сигналы от непатогенной флоры, включая комменсальные штаммы того же вида) [72]; 2) опосредовать взаимосвязь между микроорганизмами и организмом-хозяином, выбрасывающим в кровоток в ответ на инфекцию катехоламины, в первую очередь норадреналин и адреналин, которые затем в достаточно высоких концентрациях попадают в просвет кишечника.

Катехоламины стимулируют адгезию микрофлоры ЖКТ к слизистой оболочке кишечника и формирование биопленок. Биопленка — сообщество бактерий, которые прикреплены к поверхности или друг к другу, при этом у них появляются новые свойства, отличные от их свойств в составе обычных колоний. Известно, что биопленки непатогенных бактерий играют важную, в частности защитную, роль в ЖКТ и других системах организма. У патогенных бактерий катехоламины, кроме пролиферации клеток, стимулируют образование токсинов, адгезинов и других факторов вирулентности [69].

Необходимо подчеркнуть различие в воздействии катехоламинов на патогенную и непатогенную микрофлору. По данным литературы [73, 74], рост ряда патогенных энтеробактерий в наибольшей степени стимулируется норадреналином, характерным для ответа макроорганизма на инфекцию. Дофамин — минорный компонент инфекционного ответа действует лишь в сравнительно высоких концентрациях. Так, норадреналин и дофамин в концентрации 3 и 100 мкМ соответственно стимулируют рост культуры патогенного штамма E. coli JPN10 (O44:H18) в жидкой среде SAPI с кровяной сывороткой.

В случае непатогенного штамма E. coli K-12 MC 4100 дофамин стимулирует пролиферативную активность (по числу КОЕ) и накопление биомассы значительно эффективнее, чем мажорный компонент инфекционного ответа — норадреналин [71]. Это позволило установить, что патогенные микроорганизмы сильнее реагируют на норадреналин, чем на дофамин. В то же время непатогенная E. coli K-12 активнее реагирует на дофамин, а также ряд веществ, которые характерны не для системного инфекционного ответа организма, а для локальной хронической воспалительной реакции. Известно, что вялотекущая хроническая воспалительная реакция как в ЖКТ, так и в других забарьерных органах может способствовать возникновению иммунологической толерантности [41, 75]. Кроме того, нормальная кишечная микрофлора также может вносить вклад в формирование нормальной иммунологической толерантности в ЖКТ.

Таким образом, биогенные амины могут рассматриваться не только как ключевые медиаторы нейроиммунного взаимодействия, но и в как регуляторы функци иммуно-кишечно-мозговой оси.

На участие кишечной микробиоты в развитии иммуноопосредованных заболеваний ЦНС указывает влияние микробиома на развитие и течение экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), а также изменения иммунной системы кишечника под воздействием ЭАЭ. Так, результаты исследования M. Nouri и соавт. [76] выявили повышение Th1- и Th17-клеток и снижение Тreg-клеток в lamina propria (собственная пластинка) кишечника, пейеровых бляшках и мезентериальных (брыжеечных) лимфатических узлах у мышей с ЭАЭ. Сходные данные были получены в исследовании S. Stanisavljević и соавт. [77, 78].

В работе Y. Lee и соавт. [79] было установлено, что выраженность симптомов ЭАЭ, воспроизведенного у стерильных мышей, существенно ниже, чем в контрольной группе. В экспериментах in vitro было установлено, что у таких мышей значительно снижены как количество интерлейкина 17 (ИЛ-17) и интерферона-γ (ИФН-γ) продуцирующих Т-клеток, так и уровни продукции ИЛ-17 и ИФН-γ, но при этом повышено количество CD4+CD25+FoxP3+-регуляторных Т-клеток, участвующих в поддержании иммунологической толерантности и подавлении аутоиммунного воспаления. Дальнейшие эксперименты с активацией Т-клеток дендритными клетками (смешанная лейкоцитарная реакция) показали, что дендритные клетки стерильных мышей обладают сниженной способностью инициировать провоспалительный Тh1- и Th17-зависимый иммунный ответ. В то же время колонизация грызунов бактериями приводила к более агрессивному течению ЭАЭ, что было связано с усиленным Th1- и Th17-иммунным ответом.

При изучении динамики качественного и количественного состава кишечной микробиоты у крыс с симптомами ЭАЭ и при бессимптомном течении болезни было установлено, что на фоне появления клинических симптомов увеличивается количество грамотрицательных условно-патогенных бактерий: Citrobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp. и атипичных E. coli, тогда как крысы без клинических проявлений ЭАЭ имеют более высокое содержание бактерий вида Faecalibacterium prausnitzii [80].

Получены данные [81, 82] об эффективности применения пробиотиков при ЭАЭ — введения B. animalis, а также лактобацилл. В частности Pediococcus acidilactici усиливает продукцию ИЛ-10 и уменьшает выраженность симптомов ЭАЭ. Кроме того, было показано [82], что введение P. acidilactici может оказывать не только терапевтический, но и профилактический эффект при ЭАЭ, что связано с ингибированием продукции ИЛ-17, ИФН-γ и подавлением клеточной инфильтрации в ЦНС. В то же время, по данным других авторов [83, 84], использование пробиотиков, в том числе и на основе лактобацилл, не оказывает какого-либо влияния на ЭАЭ или же, напротив, может усугублять его течение. Этот вопрос требует уточнения.

Изучалось влияние и антибиотикотерапии на ЭАЭ. Так, в исследовании J. Ochoa-Reparaz и соавт. [85] было отмечено, что пероральная антибиотикотерапия смягчает течение ЭАЭ. Выделенные из селезенки, мезентериальных и шейных лимфатических узлов лимфоциты стерильных мышей в ответ на стимуляцию антителами анти-CD3/анти-CD28 продуцировали меньшее количество провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-17 и ИФН-γ и больше противовоспалительного ИЛ-10. Оценка содержания клеточных популяций показала снижение CD4+ Т-клеток. Однако при изучении соотношения различных субпопуляций Т-хелперов было установлено повышение CD4+CD25+ Т-регуляторных клеток в мезентериальных и шейных лимфатических узлах. В последующей работе этих авторов [86] было показано влияние пероральной антибиотикотерапии и на гуморальный ответ иммунной системы при ЭАЭ. Положительный эффект терапии антибиотиками при ЭАЭ был подтвержден в исследовании S. Colpitts и соавт. [87].

Несмотря на то что эффекторная стадия иммунопатологического процесса при РС в настоящее время достаточно изучена, этиология, а также механизмы запуска и поддержания аутоиммунного воспалительного процесса при РС остаются неясными, что не позволяет проводить эффективную профилактику заболевания и снизить частоту заболеваемости. Эпидемиологические исследования РС показали связь заболевания с рядом генетических факторов. Значение наследственной предрасположенности в этиологии РС было подтверждено данными обследования близнецов [88], показавшими, что у монозиготных близнецов конкордантность по РС существенно выше (15—30%), чем у дизиготных (3%). Тем не менее относительно низкий процент конкордантности у монозиготных близнецов может свидетельствовать о вкладе в развитие РС пока не установленных внешних воздействий.

Обнаружение влияния микробиома на функционирование иммунной и нервной систем, а также выделение кишечно-мозговой оси повысило интерес к микробиоте кишечника как к этиопатогенетическому фактору РС [89]. При изучении видового состава микробиома у больных РС в стадии обострения обнаружены отличия от больных в стадии ремиссии или группы здоровых. Так, было показано, что при обострении РС кишечная микробиота менее обогащена актинобактериями родов Adlercreutzia и Collinsella. Обогащение бактероидами родов Pedobacter и Flavobacterium было больше у больных РС, тогда как бактероидами рода Parabacteroides, напротив, меньше. Содержание фирмикутных бактерий родов Blautia и Dorea было выше у больных РС, в то время как содержание других фирмикутов (Erysipelotrichaceae, Lachnospiraceae, Veillonellaceae) было ниже. Содержание протеобактерий Pseudomonas и Mycoplana было выше у больных РС, а содержание Haemophilus — в группе здоровых [90].

Несколько иные данные были получены в исследовании M. Sachiko и соавт. [91], в котором было обнаружено, что актинобактерии более распространены в образцах, полученных от больных РС, в то время как бактероиды и фирмикуты — в группе здоровых. В работе E. Cekanaviciute и соавт. [92] было установлено увеличение содержания Acinetobacter calcoaceticus и Akkermansia и снижение Parabacteroides у больных Р.С. Дальнейшие эксперименты показали, что внесение А. calcoaceticus в культуру мононуклеарных клеток периферической крови снижает процент содержания CD25+FoxP3+ Treg-клеток, но увеличивает процент содержания Th1-клеток. Также было показано, что колонизация стерильных мышей микробиотой от больных РС вызывает более агрессивное течение ЭАЭ, что могло быть связано с отсутствием в брыжеечных лимфатических узлах у таких мышей ИЛ-10-продуцирующих Т-клеток. Близкие к этим результаты были получены этими же исследователями и в другой работе K. Berer и соавт. [93].

В целом влияние кишечной микробиоты на течение РС не вызывает сомнений. Однако данных о различии между составом микробиома здоровых и пациентов с РС пока недостаточно, так как в отношении многих видов бактерий получены противоречивые результаты [89]. Это может быть обусловлено разными факторами (пол, возраст, особенности питания и др.), среди которых особое значение может иметь проводимая патогенетическая терапия иммуномодулирующими препаратами, влияние которых на кишечную микробиоту только начинает изучаться [94, 95].

Таким образом, несмотря на то что особенности состава и функционирования кишечной микробиоты при РС еще мало изучены, полученные в настоящее время данные позволяют предположить важное значение кишечно-мозговой оси в иммунорегуляции при Р.С. Возможно, дальнейшие исследования позволят более точно определить роль изменений кишечной микробиоты в развитии и течении РС, а также методы воздействия на микробиом с целью терапии иммуноопосредованных заболеваний ЦНС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: k.madina-1986@mail.ru

Кишечная микробиота и ЦНС

Влияние микробиоты кишечника на функционирование иммунной системы

Влияние микробиома на функционирование нейротрансмиттерных систем

Кишечная микробиота и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит

Источник: https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova-2/2017/10/1199772982017102011

Обследование женщины с жалобами на непрерывную диарею и острую боль в животе обнаружило острое воспаление толстой кишки, вызванное клостридиями.

Учитывая устойчивость бактерии к антибиотикам, пациентке предложен экспериментальный, но эффективный метод терапии — трансплантация донорской микробиоты (кишечная микрофлора).

Что произошло дальше?


После введения в кишечник пациентки 600 мл суспензии донорского кала рецидивов заболевания больше не наблюдалось — микробиота донора успешно вытеснила патоген и заняла его ниши. 

Однако через год женщина пожаловалась врачу на быстрый набор веса, в то время как всю жизнь до трансплантации она имела нормальную и стабильную массу тела. 

С момента проведения процедуры прибавка составила 15 кг, а общая масса тела достигла 77 кг при росте 155 см. 

Несмотря на фитнес и диету вес пациентки вскоре превысил 80 кг. Врач обратил внимание, что в целом здоровый донор также имеет избыточную массу тела и допустил возможность «заражения» ожирением через микробиоту. 

На первый взгляд столь смелое предположение имеет серьезную доказательную базу.

В этой статье я расскажу о влиянии микробиоты на пищеварение, и почему ее видовое разнообразие снижает, а однообразие увеличивает риск ожирения.

Введение

Вероятность наследования ожирения достигает 80%, однако индивидуальные различия в ядерном геноме обуславливают менее 2% изменчивости массы тела в популяции. 

Кроме того, ядерный геном передается ребенку почти поровну от каждого родителя, но дети наследуют ожирение с заметно большей частотой от матерей. Этот феномен часто объясняется влиянием на метаболизм митохондрий, у которых своя ДНК и которые отсутствуют в головке сперматозоида, поэтому митохондриальный геном наследуется эмбрионом только из яйцеклетки матери.

Однако результаты исследования митохондриального генома объясняют еще меньше случаев наследования ожирения. Таким образом, если наследование данного заболевания лишь частично опосредованно ядерным и митохондриальным геномами, то может быть ожирение передается детям в основном через третий геном человека — микробиом (совокупность генов микробиоты), который также наследуется от матери.

Изменчивость микробиома

Внутриутробное развитие сопровождается абсолютной стерильностью плода, который впервые получает микробиоту, преодолевая родовые пути во время естественных родов. Поэтому дети, рожденные естественным путем, имеют более разнообразную микробиоту, чем извлеченные с помощью кесарева сечения. 

Тем не менее состав микробиоты у тех и других детей постепенно нормализуется при условии наличия грудного вскармливания, которое обеспечивает доминирование бифидобактерий и лактобацилл, подавляющих популяции условно-патогенных бактериоидов и клостридий. 

Рождение естественным путем и грудное вскармливание формирует видовой костяк микробиоты, который обычно сохраняется на всю жизнь. Дальнейшее обогащение микробиоты другими видами бактерий зависит от образа жизни.

Так, например, посещение детского сада является значимым и независимым фактором увеличивающем видовое разнообразие микробиоты.

С другой стороны, широкое применение антибиотиков и антисептиков, а также строгие санитарные стандарты и нормы гигиены снижают интенсивность обмена микробиотой между людьми и ее разнообразие (подробно о роли данных факторов в развитии инфекций у детей и запаха изо рта писал здесь). Таким образом можно говорить о наследуемости и изменчивости микробиома.

Структура микробиоты

С возрастом численность бактериальных клеток в кишечнике постепенно достигает 100 триллионов, что превышает количество собственных клеток организма взрослого человека в 10. При этом, благодаря малым размерам бактерий, вся микробиота весит до 2 кг и умещается в толстой кишке.

Около 60% содержимого прямой кишки — микроорганизмы, колонии которых разрастаются на волокнах растительной пищи (клетчатке), используя их в качестве пищи и каркаса, формируя тем самым комкообразную консистенцию фекалий. 

Несмотря на значительную численность бактерий, их взаимодействия с организмом человека долгое время рассматривалось учеными строго в рамках комменсализма, при котором микроорганизм извлекает пользу от взаимоотношения, а макроорганизм не получает ни пользы, ни вреда.

Однако с развитием методов генотипирования представления о микробиоте значительно изменились.

Было установлено, что видовое разнообразие микробиоты достигает 300−700 видов микроорганизмов, а их суммарный геном состоит из 10 миллионов генов, что в 300 раз превышает геном человека. 

Такое суммирование генов микробиома и сравнение их количества с таковым показателем у человека здесь не для красного словца. 

Многие гены бактерий функционально дополняют ядерный геном человека, а межвидовое взаимодействие микроорганизмов настолько тесное, что некоторые виды буквально не могут жить друг без друга.

Последние открытия в этом направлении позволили говорить о взаимовыгодных отношениях человека и микробиоты, а совокупность ее генов названа микробиомом или третьим геномом человека. Для иллюстрации приведу конкретный пример.

Физиология микробиоты

С растительной пищей мы потребляем полимеры фруктозы (фруктаны), для расщепления которых на простые сахара у нас нет собственных ферментов.

Нерасщепленные фруктаны не всасываются, и их накопление в кишечнике вызывает тяжелые расстройства, а в ротовой полости они используются кариозными бактериями для прикрепления к зубной эмали.

На помощь нам приходят бифидобактерии и лактобациллы, которые имеют гены ферментов для расщепления фруктанов до лактата и ацетата. 

Данные метаболиты создают более кислые условия, которые снижают размножение чувствительных к кислоте и вызывающих диарею условно-патогенных бактерий. 

Кроме того, лактат и ацетат в качестве источника энергии используют другие виды дружественной микрофлоры, которые производят бутират — основной источник энергии для клеток эпителия кишечника и ингибитор проникновения в них внутриклеточных патогенов, а также это соединение снижает риск развития язвенного колита и рака толстой кишки.

Вот так, всего несколько видов бактерий из опасных для организма компонентов пищи синтезируют целебное вещество, и, защищая свою нишу от конкурентов, в качестве бонуса человеку, подавляют рост патогенов в его кишечнике! 

А теперь представьте, как десятки и сотни видов микроорганизмов объединены в более длинные и разветвленные метаболические цепи, продуцирующие незаменимые аминокислоты, витамины и прочие метаболиты, тем самым модулируя пищеварение, иммунитет и даже наше поведение, в том числе пищевое.

Микробиота и ожирение

Значительное влияние микробиоты на ожирение впервые было продемонстрировано на полностью лишенных микроорганизмов и выращенных в стерильных условиях мышах. 

Характерно, что стерильные мыши обычно имеют на 42% меньше жировой ткани, чем аналогичные мыши с микрофлорой. При этом более худые стерильные мыши потребляют на 29% больше пищи, чем их более полные собратья с микрофлорой. 

Исследователи переносили микрофлору от обычных мышей к стерильным и в течение двух недель наблюдали увеличение жировой ткани на 57%, несмотря на снижение потребления пищи на 27%!

Авторы пришли к выводу, что микрофлора помогает извлекать больше энергии из меньшего количества пищи. 

При этом энергоэффективность пищеварения с микрофлорой повышается настолько сильно, что полученный избыток калорий запасается в жировую ткань.

Полученные в данном исследовании результаты обусловлены низким разнообразием самостоятельно синтезируемых организмом млекопитающих гликозидаз — ферментов для расщепления связей в молекулах сложных углеводов, таких как растительная клетчатка. 

Для сравнения, если в нашем геноме всего 20 генов для синтеза гликозидаз, то один только вид бактериоидов синтезирует 261 разновидность гликозидаз, а весь микробиом содержит 250 000 генов для синтеза данных ферментов. 

Таким образом, в случае отсутствия микробиоты богатая энергией клетчатка покидает организм с испражнениями, не удовлетворяя потребности в калориях, поэтому стерильные мыши едят больше и весят меньше своих собратьев с нормальной микрофлорой. 

Результаты данных исследований невольно рождают идею о способе лечения ожирения тотальным уничтожением микробиоты антибиотиками. Однако коэволюция человека и микробиоты зашла так далеко, что реализация данной идеи невозможна, а с клинической точки зрения — очень опасна.

Во-первых, в отличие от мышей мы не можем позволить себе жить в стерильных условиях. Окружающая среда содержит множество патогенных микроорганизмов, которые будут рады занять ниши, освобожденные от естественной микрофлоры. 

Например, женщина, клинический случай которой приведен вначале статьи, получила инфекцию клостридиями как раз после лечения бактериального вагиноза высокими дозами антибиотиков. 

Во-вторых, я уже упоминал, что без микробиоты мы не способны самостоятельно расщеплять фруктаны, накопление которых чревато тяжелыми расстройствами пищеварения. 

И наконец, в-третьих, применение антибиотиков на практике показывает противоположный эффект — ожирение усугубляется, а более разнообразная и богатая по составу микробиота — защищает от ожирения.

Антибиотики и ожирение

Еще с середины прошлого века антибиотики широко применяются в сельском хозяйстве для ускорения набора веса скота. 

С этой целью прапараты добавляются в корм на постоянной основе, в результате чего 70% произведенных антибиотиков расходуется на животноводство.

Положительное влияние антибиотиков на массу тела долгое время объясняли профилактикой инфекций, ведь здоровое животное быстрее набирает вес. 

Но позже было доказано, что данная зависимость опосредованна изменениями в составе микробиоты. 

Аналогичное влияние антибиотиков на массу тела у человека считалось маловероятным, так как антибиотикотерапия применяется кратковременно и эпизодически. 

Между тем 10 лет назад в исследованиях было установлено, что даже однократный курс антибиотиков ведет к снижению разнообразия микробиоты человека в течение 4-х лет. 

Проведенный в 2017 году мета-анализ исследований на почти 500 000 человек констатировал значительное влияние применения антибиотиков во младенчестве на увеличение риска развития ожирения в более старшем возрасте, при этом доза антибиотика положительно коррелировала со степенью ожирения. 

Таким образом, ожидаемого снижения массы тела в результате подавления микробиоты не происходит, а в перспективе, напротив, наблюдается развитие ожирения. 

Предположительно, антибиотики, избирательно уничтожая чувствительных к ним представителей нормальной микрофлоры, формируют своего рода «микробиоту ожирения».

 Метаболическая цепь

Полноценная микробиота представляет собой непрерывную метаболическую цепь реакций расщепления богатой энергией клетчатки до бедных энергией соединений. 

При этом каждый промежуточный еще содержащий энергию метаболит усваивается очередной в метаболической цепи бактерией, способной синтезировать ферменты для его расщепления, поглощая свою порцию энергии. 

Конечными метаболитами функционирования непрерывной метаболической цепи являются короткоцепочечные жирные кислоты, которые в основном катаболизируются клетками кишечника и не сублимируются в жировой ткани, а некоторые из них даже ингибируют липогенез и подавляют аппетит.

Таким образом полноценная микробиота практически полностью утилизирует энергию клетчатки и защищает хозяина от ожирения, даже если тот злоупотребляет быстрыми углеводами.

В отличие от нормальной микрофлоры, «микробиота ожирения» однообразна из-за отсутствующих видов, родов или целых семейств бактерий, поэтому не способна образовать непрерывную метаболическую цепь. 

Так как разные виды клетчатки расщепляются многими представителями микробиоты, то отсутствие некоторых из них не блокирует начало метаболической цепи и пищевые волокна благополучно расщепляются до промежуточных метаболитов. В свою очередь отсутствие видов бактерий, специфически расщепляющих промежуточные метаболиты, ведет к накоплению последних в просвете кишки. 

В отличие от клетчатки, промежуточные метаболиты способны усваиваться организмом, в том числе увеличивая запасы жировой ткани. Таким образом «микробиота ожирения» содержит своего рода бреши, через которые энергия «утекает» в организм человека.

Предполагаемая «микробиота ожирения» нашла подтверждение в экспериментахпо трансплантации фекалий от людей с разным телосложением к стерильным мышам. Чтобы исключить прочие факторы микробиоту для трансплантации набирали у 8 близнецов, пары которых различались по наличию и отсутствию ожирения, а мыши, получившие микробиоту от людей с разным телосложением, проживали раздельно.

Микробиота, полученная от близнецов с ожирением, имела скудный видовой состав, по сравнению с более разнообразной микробиотой близнецов с нормальным телосложением.

В результате эксперимента мыши, получившие «микробиоту ожирения», демонстрировали значительный набор жировой массы тела уже на 8 сутки после трансплантации. 

В тоже время, масса жира у мышей, получивших микробиоту от близнецов с нормальной массой тела, оставалась без значимых изменений на протяжении всего эксперимента.

Кроме того, авторы данного исследования решили проверить заразность ожирения. Для этого полученных в результате трансплантации разной микробиоты мышей через 5 дней разместили в общей клетке.

Контроль массы и состава тела на 10 сутки совместного проживания показал, что мыши, получившие «микробиоту ожирения», набрали меньше жира, чем аналогичные мыши в первой части эксперимента (проживающие изолированно), и практически не отличались от мышей-сожителей, получивших микробиоту от близнецов с нормальным телосложением. 

Анализ микробиомов демонстрировал увеличение разнообразия микробиоты у мышей, изначально получивших однообразную «микробиоту ожирения». Важно, что исходно получившие разнообразную микробиоту худые мыши не заразились ожирением от сожителей.

Анализ метаболитов в кишке показал, что после совместного проживания у мышей, исходно получивших «микробиоту ожирения», наблюдалось снижение дисахаридов и увеличение короткоцепочечных жирных кислот. 

Таким образом, было установлено, что разнообразная микробиота защищает от развития ожирения, а трансплантация или естественная передача такой микробиоты к мышам с ожирением ведет к нормализации массы тела.

Заключение

Следует учесть, что мыши являются копрофагами, что значительно облегчает естественный обмен микробиотой между сожителями. Тем не менее, результаты исследований микробиоты и эпидемиологии ожирения у людей также могут быть объяснены обменом микрофлорой через социальные взаимодействия. 

Выше я уже рассказывал о том, как посещение детского сада увеличивает разнообразие микробиоты, но обмен микрофлорой может происходить и через другие социальные связи и потенциально влиять на риск развития ожирения.

Так, например, анализ медицинских карт 1519 семей американских военнослужащих позволил установить, что индекс массы тела членов семьи после назначения на новое место службы в течение 24 месяцев изменялся в соответствии с показателями у населения данного района. 

Авторы этого и еще 45 аналогичных исследований предполагают, что отличия нашего телосложения от такового у ближайшего окружения могут увеличивать психологический дискомфорт, а это в свою очередь влияет на пищевое поведение и физическую активность. Однако попытки доказать данную причинно-следственную связь до сих пор не увенчались успехом. Между тем обмен микробиотой через окружающую среду и непосредственные контакты может объяснить данный феномен.

В этом контексте может быть интересен и мой жизненный опыт. Сам я — тот еще дрищ и поговорка «не в коня корм» — это про меня! А с тех пор как я познакомился со своей супругой, она год от года стала терять вес. Правда, ожирения у нее никогда не было, но с начала наших отношений похудела заметно. 

Еще в студенчестве она шутила, что я ее своими глистами заразил, но как только устроился на работу в лабораторию, то все проверил и ничего такого не обнаружил. Тогда я впервые и предположил, что дело может быть в особенностях моей микробиоты, которую постепенно переняла жена. 

К сожалению, в нашей лаборатории исследовать данные особенности невозможно, поэтому образец своего «внутреннего мира» я отправил на анализ в компанию Атлас. 

О результатах анализа напишу в следующей статье, в которой подробно расскажу о методах коррекции микробиоты с целью снижения массы тела (короткий обзор результатов опубликован в моем Инстаграме).

Источник: https://www.ridus.ru/news/296414

Микробиота (или микрофлора) человека представляет собой все микроорганизмы, которые населяют наш организм и с которыми мы сосуществуем: это, в основном бактерии, а также вирусы, грибы, дрожжи и простейшие. Ее состав различается в зависимости от органов и систем, которые колонизированы: микробиота кожи, микробиота влагалища, микробиота мочевыделительной системы, микробиота дыхательных путей, микробиота ЛОР-органов и микробиота кишечника, также называемая микрофлорой кишечника, безусловно, самая объемная, содержащая 100 триллионов микроорганизмов.

Источник: https://www.biocodexmicrobiotainstitute.com/ru/mikrobiota

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Палисадник
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: